口服长效胰岛素:降糖是否安全有效?(上)

自从近一个世纪前胰岛素被发现以来,拯救了无数糖尿病患者。同时,除了常规皮下注射胰岛素外,研究人员也一直致力于口服胰岛素制剂的研发。
口服胰岛素的优势
口服胰岛素避免了注射,能够提高患者的治疗便利性和依从性,并可以更早起始胰岛素治疗。
此外,口服胰岛素的药代动力学过程更符合生理性途径,可以在经胃肠道吸收后通过门静脉直接进入肝脏,更好地模拟胰岛素分泌过程。
这种模式使得肝脏部位的胰岛素水平相对提高,降低了周围高胰岛素血症,具有降低体重增加和低血糖风险的作用,并可能减缓糖尿病并发症的进展。
随着各种促进口服肽类吸收技术的发展,口服肽类药物易被蛋白酶降解、分子量大及亲水性等障碍逐步得到了解决。
口服长效基础胰岛素类似物
口服胰岛素I338是一种长效基础胰岛素类似物,通过使用胃肠道增强技术(GIPET-I)使药物与吸收增强剂癸酸钠结合。
癸酸钠是一种饱和中链脂肪酸钠盐,是米国FDA批准的食品添加剂,因此也是安全的。与人类胰岛素相比,I338经氨基酸取代修饰,使其不易在胃肠道被蛋白酶降解。I338经18碳脂肪酸连接酰化后,可通过与白蛋白可逆性结合而延长半衰期,在药物动力学稳定状态下zui长可达70h。
口服长效基础胰岛素的降糖效能
一项为期8周的II期随机、双盲、双模拟对照临床研究旨在评价口服长效基础胰岛素与皮下注射长效甘精胰岛素在降糖有效性、安全性与耐受性等方面的效能。
1. 研究设计
研究在德国的两个医疗中心开展,纳入标准为年龄18~70岁、未曾使用过胰岛素、目前血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c:7.0%~10.0%),以二甲双胍单药治疗或与其他口服药物联用(导入期后只允许使用二甲双胍和DPP-4i类药物治疗),BMI范围25.0~40.0kg/m2。
研究的主要终点指标为治疗8周时的空腹血浆血糖(FPG)水平,次要终点指标为平均血浆血糖(10个时间点)、HbA1c、空腹C肽、果糖胺(反映2~3周内血糖水平)、1,5-脱水山梨醇(1,5-AG,更敏感反映血糖变化,代表1周内血糖水平,越低代表血糖控制不佳)。
2. 研究结果
基本情况如下:2015.1.1~2015.10.19期间,研究者共筛选了82名患者,zui终研究纳入了50名患者,随机分配至I338治疗组(I338组)和甘精胰岛素组(IGlar组),研究简要流程。
(1)剂量对比
8周治疗期间,两组平均每日口服/皮下注射胰岛素用量均逐渐增加。
研究zui后2周,I338组13名患者的治疗剂量达到稳定状态(其中有5名患者达到zui大允许剂量);IGlar组14名患者的治疗剂量达到稳定状态。
研究结束时,I338组共6名患者达到zui大允许剂量16200nmol,而IGlar组无患者达到zui大允许剂量60U。在调整体重后,估计剂量比,I338:IGlar=347nmol:1U((95%CI:262~459)。
(2)有效性对比
在研究结束时:
两组的 FPG水平无显著差异;
基于10个时间点的平均血浆血糖水平,两组之间无显著差异;
两组平均HbA1c、果糖胺、空腹C肽水平无显著差异,平均1,5-AG水平IGlar组显著更高。
具体研究结果如下:
由基线至治疗结束时,估计FPG平均变化值,I338组为-2.4mmol/L(95%CI:-3.1~-1.7),IGlar组为-2.6mmol/L(95%CI:-3.0~-2.3),二者差值为0.3mmol/L(95%CI:-0.5~1.1),p=0.46。
研究结束时,基于10个时间点的平均血浆血糖水平,两组之间无显著差异;二者差值为0.7mmol/L(95%CI:-0.1~1.5),p=0.079。
由基线至治疗结束时,估计HbA1c平均变化值,I338组为-0.75%(95%CI:-1.05~-0.46),IGlar组为-1.05%(95%CI:-1.20~-0.89),二者差值p=0.077。
平均果糖胺水平,I338组降低40.8umol/L(95%CI:56.3~25.4),IGlar组降低50.4umol/L(95%CI:66.4~34.4)。平均1,5-AG水平,I338组增加2.32ug/mL(95%CI:1.32~3.31),IGlar组增加3.96ug/mL(95%CI:2.68~5.23)。
平均空腹C肽水平,I338组降低0.34nmol/L(95%CI:0.40~0.28),IGlar组降低0.32umol/L(95%CI:0.41~0.23)。研究结束时,两组平均HbA1c、果糖胺、空腹C肽水平无显著差异,平均1,5-AG水平IGlar组显著更高,如图3。
研究zui后3周,I338组与IGlar组相比,FPG水平总变异性显著更高90%(p=0.0060),患者自身FPG水平变异性更高52%但无统计学差异(p=0.075)。I338组和IGlar组总变异性的变异系数分别为23.2%和17.5%,患者自身变异性的变异系数分别为18.8%和15.9%。

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