揭密血友病用药扩容力量

2018年4月17日是第30个“世界血友病日”。2018年“世界血友病日”的主题为“Sharing knowledge makes us stronger”(分享知识,我们更坚强)。

 

  为何提出这样的主题呢?笔者认为这是世界血友病联合会对血友病患者及其家属的一种期待,希望他们能正确掌握应对血友病的处置办法。

 

  对于血友病患者而言,在发病早期就持续采用血友病预防治疗非常重要。血友病人群在运动及创伤后,容易导致踝关节和膝关节受累,并且儿童人群出血风险较高,仅仅采用出血后按需治疗,难以及时控制病情,反复出血导致关节软骨破坏,关节腔变窄,甚至关节畸形、功能丧失。因此对于血友病人群,特别是病情较为严重的儿童血友病患者人群,长期维持给予外源凝血因子,弥补体内凝血因子不足,无疑有助于降低患者出血和关节受累风险。

 

  尽管发达国家对于血友病预防治疗的观念已经得到普及,但包括中国在内的广大发展中国家,血友病预防观念依然还不普及,很多患者包括儿童患者的家长并不清楚非出血期维持凝血因子水平的重要性以及隐形出血对患儿发育的严重风险。有报道称,现阶段国内高达12.8%的儿童血友病患者存在关节畸形,因此在国内,血友病预防治疗观念无疑亟待普及。

 

  【临床治疗】

 

  从“按需”到“预防”,预防治疗价值受重视

 

  血友病是一种基因缺陷性罕见疾病,不过考虑中国的人口基数,实际患者数量并不少。根据1986-1989年国内大样本流调结果,我国血友病的患病率为2.73/100,000人口。鉴于当时的医疗检测条件,实际中国血友病患病率应该更高。血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版)提到在男性人群中血友病的发病率约为万分之2.4,故推测中国实际血友病患者总数在15万人以上。

 

  根据因子缺乏的类型主要分为血友病A(甲型血友病,缺乏凝血因子Ⅷ)和血友病B(乙型血友病,缺乏凝血因子Ⅸ),其中血友病A占80%~85%,血友病B占15%~20%。而根据病情的不同,血友病A和血友病B都可以分为轻型、中间型和重型。轻型患者一般不需常规治疗,但中间型或者重型患者往往小的伤口就会出现大出血,并且关节等部位可能出现自发性出血。

 

  根据2017版中国血友病专家共识以及世界血友病联合会(WFH)血友病处理指南,包括去氨加压素、氨甲环酸和6-氨基已酸等产品都可以用于血友病的治疗,但最为重要的依然是凝血因子替代治疗,对于A型血友病和B型血友病,分别补充外源性的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ。根据替代治疗的频次,替代治疗可以分为按需治疗和预防治疗(规律性替代治疗)两种方式。WFH指南指出,预防治疗可以有效防止出血和关节损伤,建议每周通过注射2~4次凝血因子进行替代预防。在中国尽管目前血友病预防还不普及,但预防治疗的观念已经逐步被认同。最新的2017版中国血友病专家共识就特别强调:“随着医疗保险和药品供应等条件的改善,我国已经具备在血友病患者中开展预防治疗的各种条件。建议积极开展预防治疗,以便降低我国血友病患者的致残率,提高生活质量。”

 

  抑制物问题是血友病治疗的一大难题,使用替代疗法后部分血友病患者会出现抗凝血因子抗体,也就是我们俗称的“抑制物”。“抑制物”的出现,轻则降低凝血因子作用,重度患者则可能导致凝血因子失活,并诱发更为严重的出血事件。一般认为约10%~30%的血友病A患者和约5%~10%的血友病B患者在治疗中会出现程度不同的血友病抑制物,其中重度血友病患者发生率更高且抑制物影响更为严重。对于严重的血友病抑制物患者,尽管部分可以通过免疫诱导耐受(ITI)消除,但更多的患者出现出血时只能采用旁路途径止血,主要包括含有FⅦ成分的凝血因子复合物如PCC(凝血酶原复合物)以及重组凝血因子Ⅶa。

 

  【药物市场】

 

  血源产品供给速增,重组产品陆续上市

 

  长期以来,中国的血友病用药市场规模较小,中国患者人均凝血因子使用量尚不及西方国家的1/10,其原因不仅与治疗观念有关,更是受制于产品供给不足和医疗保障缺失。

 

  医保助力

 

  药物可获得性大提升

 

  不过,随着国内血浆采集大幅上升,血源因子类产品供给快速提升,同时一系列重组因子进入中国,使得产品供给不足的问题得到缓解。根据2017年中检院生物制品批签发年报,2017年国产凝血因子(均为血源凝血因子)一共供应市场146.7万瓶(按200IU/瓶测算,下同),凝血酶原复合物106.7万瓶,同比增长均超过3成,此外进口凝血因子(均为重组)也保持快速增长。

 

  另一方面,目前部分发达地区已经逐步将血友病预防治疗(特别是儿童人群血友病预防)纳入当地慢病管理中,2017版医保调整更是特别关注了血友病人群的需求。2017版医保调整增加rFⅨ(重组凝血因子Ⅸ)作为医保乙类产品,并降低了其他因子类产品的报销限制。而在医保药品价格谈判中,rFⅦa(重组凝血因子Ⅶa)作为36个品种中降幅最低的品种(以不到10%的降价幅度)进入医保,由此目前国内血友病替代治疗的5个药物全部被纳入国家医保目录。进入医保和报销放开无疑降低了患者预防治疗的负担,我们预计未来更多的患者有机会将“按需治疗”升级为“预防治疗”。

 

  PDB样本医院数据也体现了血友病用药的高速增长趋势,2017年样本医院血友病用药市场规模达到5.91亿元,同比增长25.5%,增速远高于行业水平。由于血友病A患者远高于血友病B,故血友病A的替代药物人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅷ占据了约八成的市场份额。

 

 

  血源产品PK重组产品

 

  值得关注的是,近年来重组Ⅷ因子的增速显著快于血源Ⅷ因子,从金额来看,近五年重组Ⅷ因子占Ⅷ因子用药份额已经从50%提升到70%,其中拜耳的拜科奇和百特的百因止占据较大市场份额。重组因子避免了病毒风险并且来源可控,故从总体来看,重组因子将逐步替代血源产品。不过,目前国内重组因子价格过高,大部分患者家庭尚不能承受,因此血源凝血因子目前依然是市场覆盖更高的产品,国内销售的血源Ⅷ因子主要是莱士的海莫莱士、华兰的康斯平以及绿十字的人凝血因子Ⅷ。

 

 

  在血友病B领域,由于目前国内尚未有上市的单一组分凝血因子Ⅸ,故市场可供患者选择的只有辉瑞的重组人凝血因子Ⅸ贝赋和含有凝血因子Ⅸ的凝血酶原复合物。前者价格过高制约了产品的使用,但随着其进入医保,2017年该药在样本医院增速加快,同比增长超过700%。而对于凝血酶原复合物,鉴于其同时含有另外三种凝血因子,会加重血栓风险,故市场更期待目前正在开展临床研究的人凝血因子Ⅸ。

 

  在抗抑制物方面,诺和诺德的重组人凝血因子Ⅶa(诺其)优势明显,小幅降价进入医保目录对于产品而言也非常不错,至于凝血酶原复合物,鉴于其价格较低,在血友病A抗抑制物领域也具有较大的市场价值。

 

  【研发方向】

 

  长效化、降低“抑制物”影响、新机制

 

  血源凝血因子提取工艺、重组凝血因子研制成功以及旁路止血途径用于临床,这三大突破无疑满足了血友病患者的基本需求。然而,现有的治疗手段依然存在一些不足,尤其在给药的依从性以及抑制物控制等方面。随着研究的深入,这些问题有望得到更好的解决。

 

  提升依从性

 

  在提升依从性方面,鉴于目前预防治疗患者需要较为频繁地通过静脉注射给药以维持体内凝血因子水平,故临床期待依从性更高的给药途径,目前多个皮下给药的凝血因子产品正在开展早期临床研究,未来凝血因子给药有望和注射胰岛素一样便利。另一方面,降低给药频次则取得了更多的成果。刚被赛诺菲以116亿美元收购的Bioverativ通过其Fc融合技术,在全球率先上市了长效rFⅨ产品Alprolix和长效rFⅧ产品Eloctate。以Eloctate为例,由于该药的半衰期显著延长,常规预防治疗凝血因子每周3~4次的给药频次被缩短到2次以内。除了以上两个品种,采用peg技术的Shire的Adynovate、采用单链技术的贝林的Afstyla、采用白蛋白融合技术的贝林的Idelvion和采用糖基聚乙二醇化技术的诺和诺德的Rebinyn也相继获批,部分长效品种也已进入中国开展临床研究。

 

  针对“抑制物”

 

  在针对抑制物研究方面,鉴于诺其治疗费用高昂,并且给药频次较高,因而一些在研的rFⅦa值得关注。

 

  LFB的LR769(Eptacog Beta)已于2017年向FDA申报上市,有望成为全球第二个获批的rFⅦa新药。相比于诺其,其成本显著下降,有望降低产品价格。

 

  另一个值得关注的产品是贝林的CSL-689,目前已经在开展Ⅲ期临床,该药的半衰期是NovoSeven的2倍以上,有望降低给药频次。

 

  新机制药品

 

  除了通过Ⅶ因子旁路,能否有其他的新制剂药物可以解决抑制物甚至替代现有的凝血因子替代治疗呢?

 

  对此,2017年11月FDA批准的Emicizumab最值得期待,该药被一些研究结构认为具备年销售额超过40亿美元的潜力。作为罗氏研制的全新机制血友病药物,Emicizumab双特异性抗体的特点可以同时对FⅨa和FⅩ产生高亲和力,在体内可模拟FⅧ,从而激活凝血共同路径。从机制等角度可以看出Emicizumab具备替代FⅧ的可能,不管FⅧ是否有抑制物出现。临床的结果也证实了这一点,NEJM一篇发表于2016年的研究结果显示,不论是否存在抑制物的血友病A人群,单纯通过Emicizumab治疗都能显著降低出血事件。让中国患者欣慰的是,Emicizumab在中国的临床申请已获批准,最新的披露信息显示该药已经在中国开展临床Ⅲ期研究。

 

  除了Emicizumab,TFPI抑制剂包括诺和诺德的单克隆抗体Concizumab和辉瑞的PF-06741086,以及抗凝血酶Fitusiran也都值得关注。此外,鉴于血友病属于基因缺陷性疾病,基因治疗无疑是一种有望实现临床治愈的治疗手段。2009年美国圣裘德儿童研究医院首次成功将AAV8-FⅨ转染肝细胞用于血友病基因治疗,结果显示经过长期治疗后患者原来平均FⅨ因子水平<1%的提升到5.1±1.7%,也就是说约一半的人群从重度降低到轻度,此后包括圣裘德儿童研究医院、BioMarin、Spark和辉瑞的血友病基因治疗药物都陆续进入Ⅱ期临床阶段,其中多个项目都被FDA给予了突破性治疗认定。

 

  这些新机制药物不仅不存在现有治疗手段的抑制物问题,还将很有可能改变血友病药物的治疗方式。

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